При проведении мониторинга и аудита исследовательских центров в России и в других странах почти всегда я обнаруживаю множественные значительные несоответствия первичной документации в исследовательских центрах стандарту ALCOA-C из ICH GCP R2, а также непонимание врачами-исследователями и мониторами сути и конкретного наполнения этого стандарта. Я предлагаю данную статью в качестве стартовой позиции для дальнейшего живого обсуждения этой проблематики со всеми заинтересованными коллегами.

Процитирую руководство Комитета экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов: WHO TRS 996 Annex 05 (мой вольный перевод с английского языка):

«Регуляторные системы по контролю лекарственных средств во всем мире всегда зависели от знаний организаций, которые занимаются разработкой, производством и упаковкой, испытаниями, дистрибуцией и мониторингом лекарственных препаратов. Неявным [, но подразумеваемым] в процессе оценки и проверки является доверие между регуляторным органом и субъектом регулирования в отношении того, что информация, представленная в досье и используемая в повседневном принятии решений, является исчерпывающей, полной и надежной. Таким образом, данные, на которых основаны эти решения, должны быть полными, а также прослеживаемыми, разборчиво читаемыми, современными, оригинальными и точными, что обычно обозначается как «ALCOA»».

Согласно ICH GCP R2, ключевая документация клинического исследования (essential documentation) должна соответствовать следующим критериям качества: attributable (прослеживаемая), legible (разборчиво читаемая), contemporaneous (своевременно оформленная), original (оригинальная), accurate (точная) и complete (полная) (сокращённо ALCOA-C).

Международный стандарт ICH GCP R2 утверждён в 2016 году, но до того времени он действовал в формате строгой рекомендации с начала 2000-х годов, и FDA выносила замечания исследователям при несоответствии требованиям ALCOA-C.

Разберём все пункты по отдельности.

Attributable — из содержимого записи чётко понятно, кто её сделал, т.е. оставлены инициалы или подпись. Запись, если она рукописная, не пытается быть замаскированной под ранее сделанные записи. Исправления и дополнения в первичной документации должны быть видны: не должно быть сомнений, кем и когда сделано исправление или дополнение. Что касается инициалов и подписей, то между ними по существу большой разницы нет: инициалы — это более «Западный» стиль; подпись — отечественный. Если используются инициалы, необходимо помнить, что инициалы должны быть использованы только в том виде, в котором они указаны в листе делегирования обязанностей (Trial Staff List, Delegation of Authority Log). Например, Иван Валерьевич Петушков при визите инициации указал в листе распределения обязанностей IVP, и далее в ходе исследования он должен использовать инициалы IVP, но не PIV и не IP. Кроме того, недопустимо использование разными людьми одних и тех же инициалов. При потенциальном совпадении инициалов необходимо модифицировать инициалы для включения в лист делегирования обязанностей: например, если Иван Валерьевич Петушков подписывается как IP и соответствующим образом вписал себя в Trial Staff List, то впоследствии при включении в команду исследователей Ирина Михайловна Пивоварова должна будет взять себе другие инициалы (уже не IP, но IMP).

Legible — запись хорошо читаемая и понятная. Если она рукописная — написана понятным почерком; если напечатана на принтере — чернила не тусклые, страница не имеет побочных артефактов, мешающих чтению (полос, пятен и т.п.). К этому же разделу относится требование делать исправления , не скрывая первичный текст (т.е. не используя чёрный маркер или белую замазку). Сюда же относится требование снимать копии с ЭКГ, сделанных на термобумаге, в связи с постепенным потускнением оригинала.

Contemporaneous имеет три аспекта. (а) запись сделана в тот же момент, когда и действие/находка/факт (без значительной задержки). Всё, что в рамках одного рабочего дня — приемлемо. Если задержка составляет более 24 часов, необходимо объяснение уважительной причины задержки в документировании. (б) записи должны идти по возможности в хронологическом порядке ; исключения из правил допустимы, но их необходимо письменно обосновывать; (в) из содержимого записи понятно, когда она сделана. Т.е. рядом с инициалами и подписью поставлена дата. Если первичная документация печатается на принтере и дата ставится в электронном файле и печатается на принтере, дополнительно рекомендуется ставить дату от руки рядом с подписью или инициалами. Дату рекомендуется ставить всегда в одном и том же формате.

Original — первичная документация представляет собой оригиналы документов или их заверенные копии; необходимо сохранять и предоставлять монитору и другим контролирующим органам для проверки primary source (первичные записей о событиях) – это оригинальные записи, которые сделаны непосредственно в момент наблюдения. Если записи впоследствии переписываются в другие документы исследования (а в некоторых случаях измерения могут переписываться в два или три разных документа), важнейшим для мониторинга и аудита является именно первичный документ в цепочке. Например, если тонометр выдаёт маленький документ – «чек», именно этот документ должен сохраняться исследователем в комплекте первичной документации субъекта исследования, предоставляемом монитору и аудитору, несмотря на то, что результаты измерений артериального давления также вписются в амбулаторную карту субъекта. Часто встречается ошибка исследователей, когда они делают первичные записи в своём личном дневнике или на липких заметках на своём столе, а затем не сохраняют эти записи или не предоставляют их монитору для проверки. С точки зрения GCP эти черновички – это самая важная документация, и её уничтожение или сокрытие категорически недопустимо. Кроме того, следует организовать процесс работы с документацией в исследовательском центре так, чтобы минимизировать дублирование записей. Также с каждым годом возрастает важность структурированного каталога первичных данных исследования (source data location list, source data agreement) – этот документ служит инженерной схемой, позволяющей отследить происхождение и движение данных, получаемых в клиническом исследовании. Пример спецификации на первичный документ: «ЭКГ снимает медсестра на аппарате ХХХХХ, серийный номер ХХХХХ, делает два оригинала, отдаёт один пациенту, второй сохраняет в исследовательском центре, снимает заверенную копию, передаёт оригинал для интерпретации врачу-исследователю, врач-исследователь записывает интерпретацию ЭКГ в амбулаторную карту пациента».

Accurate — первичная документация должна в точности отражать ход событий, не содержать ошибок, разночтений и смысловых пробелов в описании хода событий. При наличии неустранимых или недостаточно объяснённых разночтениях должны быть даны письменные объяснения.

Также есть дополнительные вариации рекомендаций регуляторных органов США, Евросоюза и аудиторов всего мира, но они по существу мало что добавляют к уже перечисленным или являются очевидными: Enduring (долговечная), Available/Accessible (доступна для проверки), Complete (доступна полностью и отражает весь массив данных, необходимых для оценки в рамках клинического исследования), Consistent (не имеет разночтений), Credible (достоверная, не имеет искажений), Corroborated (основанная на фактах).

Есть ещё «нулевое» требование (очень важное, но часто забываемое исследователями и находящееся в «слепой зоне» у мониторов и аудиторов): первичная документация в рамках клинического исследования должна иметь официальный статус в учреждении, проводящем клиническое исследование (так как с точки зрения законодательства РФ именно учреждение проводит исследование, а главный исследователь является просто одним из сотрудников учреждения, которому делегированы особые права и обязанности по выполнению исследования). Исследователь не может решать как вести первичную документацию и как её хранить: такие решения должны исходить от администрации учреждения. Первичная документация, специфичная для клинического исследования, не должна своим порядком оформления как-то выделяться из массива медицинской документации, оформляемой в данном медицинском учреждении вне клинических исследований. Записи об участии пациента в клиническом исследовании должны быть органично встроены в «обычную», «неисследовательскую» медицинскую документацию; допускаются отклонения от этого правила, но они должны быть чётко объяснены в письменном виде (приказ главного врача, СОП центра).

Следует обратить особое внимание на порядок ведения электронной медицинской документации: все требования ALCOA-C применимы к электронной документации с поправкой на формат (например, в бумажной документации исследователь проставляет датировку и инициалы руками, а в электронной документации система при сохранении документа будет автоматически проставлять временные метки с именем пользователя автора). С точки зрения GCP нет принципиальных различий между электронной и бумажной документацией, однако все электронные системы, вовлечённые в сбор, запись, хранение и передачу данных клинического исследования должны быть валидированы для применения и утверждены спонсором. Де-факто международным стандартом сбора данных в компьютеризированных системах в международных клинических исследованиях является раздел 21 части 11 кодекса федеральных нормативных актов США (21 CFR Part 11).

Полезно помнить про нюансы, связанные с критерием O – original. Если запись вначале была сохранена в компьютере в программе Microsoft Word, а затем распечатана, подписана и датирована исследователем, то именно файл на жёстком диске компьютера будет квалифицирован с точки GCP как primary source (исходный первичный документ), а распечатка с подписью и датировкой исследователя будет являться заверенной копией первичного документа. Очевидно, что в таком случае хранение первичных документов в памяти компьютера главного исследователя должно быть утверждено СОПами исследовательского центра или приказом главного врача и подтверждено спонсором исследования, электронные файлы должны в электронном виде подписываться и датироваться главным исследователем, у файлов должен быть контроль исправлений и файлы должны предоставляться монитору и аудитору для проверки. Если какое-либо из указанных условий не выполняется, это может быть оценено как серьёзный ущерб целостности данных (data integrity), и спонсор может применить предусмотренные договором меры по наложению штрафа на исследователя и учреждение за крупное несоответствие GCP и протоколу исследования.